一、手足口病病原特征與建模挑戰(zhàn)

1. 核心病原體

• EV71：嗜神經(jīng)性zui強(qiáng)，易引發(fā)腦炎、肺水腫（重癥主因）。

• CA16：與EV71共流行，但神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥較少。

• CVB組（CVB1/CVB2）：散發(fā)流行，可致心肌炎、腦炎。

• 其他：CA6、CA10等新興病原體（資料未覆蓋）。

2. 建模核心難點(diǎn)

• 種屬屏障：人類腸道病毒難以直接感染常規(guī)動(dòng)物。

• 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀模擬：神經(jīng)源性肺水腫（NPE）是EV71主要死因，但動(dòng)物模型難以復(fù)現(xiàn)。

• 年齡依賴性：嬰幼兒易感性高，需幼齡動(dòng)物（如<7日齡乳鼠）。

二、主要?jiǎng)游锬Ｐ头诸惣皹?gòu)建方法

小鼠模型（廣泛應(yīng)用）

1. 乳鼠模型

• 構(gòu)建：

• 1-7日齡乳鼠腹腔/鼻腔接種EV71或CA16臨床株或適應(yīng)株。

• 典型癥狀：后肢麻痹、震顫、體重下降（圖1）。

• 適應(yīng)株改造：

• EV71/MP4株（鼠腦連續(xù)傳代）延長敏感期至14日齡，誘導(dǎo)神jing病變。

• 缺陷：適應(yīng)株關(guān)鍵氨基酸突變（如VP1-145G→E），改變毒力特性。

1. 免疫缺陷鼠模型

• AG129小鼠（IFN-α/β/γ受體缺陷）：

• 支持EV71臨床株感染，但無法模擬NPE。

• 應(yīng)用：抗病du藥物篩選（如單抗治療CA16感染存活率100%）。

1. 轉(zhuǎn)基因小鼠模型

• hSCARB2受體小鼠（人源清道夫受體B2）：

• 支持EV71直接感染，無需病毒適應(yīng)。

• 局限：遺傳穩(wěn)定性不足，且仍缺失NPE病理。

倉鼠模型（新興選擇）

• 敘利亞倉鼠：

• 腹腔/鼻腔接種CVB1后出現(xiàn)類HFMD癥狀（皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)異常）。

• 優(yōu)勢：成本低于NHP，呼吸道感染途徑更貼近人類。

多病原共感染模型

• EV71+CA16雙感染模型：

• 乳鼠接種，研究交叉免疫及協(xié)同致病。

• 揭示CA16可能增強(qiáng)EV71神經(jīng)毒性。

三、模型評價(jià)體系與驗(yàn)證指標(biāo)

1. 臨床評分標(biāo)準(zhǔn)

2. 核心實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

• 病毒學(xué)：血清/組織病毒載量（RT-PCR）、中和抗體滴度。

• 病理學(xué)：

• 神經(jīng)元壞死（腦干、脊髓）。

• 肌肉炎癥（早期復(fù)制位點(diǎn)）。

• 免疫應(yīng)答：Th1/Th2細(xì)胞因子失衡（如IL-6↑、IFN-γ↓）